作者：J. William Langston 美國加利福尼亞洲桑尼維爾帕金森病研究所奠基者、CEO和首席科學家

帕金森病是什么？

回答這個問題不像簡單給出一個定義那么簡單。

200年前，英國的外科醫(yī)生詹姆士.帕金森第一個給出了定義，“震顫性麻痹”。一個半世紀之后，神經(jīng)病學家重新定義它為“運動障礙”，它有三個典型的癥狀：僵直、運動徐緩、震顫，這三種癥狀幾乎從發(fā)現(xiàn)帕金森病開始就一直伴隨著患者。

19世紀60年代，發(fā)現(xiàn)帕金森病是由于大腦中產(chǎn)生多巴胺的細胞數(shù)量減少引起的，這些細胞存在于一個名為“黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)”中，并且通過對多巴胺前體—左旋多巴的管理，能改善運動障礙。此后，大量的研究集中到運動障礙癥狀上。在這突破性的時候，醫(yī)生才開始逐漸了解帕金森病人的種種不同表現(xiàn)，他們會出現(xiàn)疲乏、便秘、抑郁甚至嗅覺喪失，這和我們知道的帕金森病運動表現(xiàn)癥狀是那么的不同，盡管我們依然將運動障礙定義為帕金森病最典型的特征。

事實上，我們用于定義“帕金森病體征”的運動障礙癥狀在我們的醫(yī)學詞典中太過于根深蒂固了。

這對我們認識和管理帕金森病意味著什么？

我認為我們對帕金森病的定義過于狹隘，這會將我們的研究過多地關注在大腦的一部分區(qū)域—產(chǎn)生多巴胺的黑質(zhì)紋狀體區(qū)域，而忽略了其他研究。坦白地講，帕金森病體征——帕金森病的運動障礙癥狀——只是許多復雜的障礙癥狀中的一個方面，這一點會越來越成為共識。如果不是帕金森病患者，則根本不會關心這些。在患者的癥狀陳述中，這些“看不見”的癥狀和運動障礙癥狀被提及的幾率是一樣多，這象針一樣刺痛了帕金森病專家和研究者，并將關注點從他們的固有“地盤”——產(chǎn)生多巴胺的黑質(zhì)紋狀系統(tǒng)，轉移到大腦和身體的其他部位。

帕金森病涉及這么廣泛和復雜的癥狀，我們該如何重新審視帕金森病的科學理論呢？德國科學家F.H.路易（F.H.Lewy）在這方面成為我們的榜樣，他在帕金森病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)了一種稱為“路易小體”的物質(zhì)，出現(xiàn)路易小體被認為是帕金森病的病理特征。此外需要重點指出的是，發(fā)現(xiàn)的這些路易小體并不在黑質(zhì)紋狀體的多巴胺系統(tǒng)中，而是在大腦的其他區(qū)域。此外，在身體的其他部位也發(fā)現(xiàn)了路易小體的蹤跡，包括脊髓外圍的神經(jīng)細胞聚集團（交感神經(jīng)節(jié)）和腸道壁上。這提醒我們帕金森病可能不是從黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)誘發(fā)的，有可能是腦干區(qū)、嗅球（控制嗅覺的部位）、甚至心臟或腸道神經(jīng)引起的等等，并且有可能只是到了疾病后期才影響到黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)的。

這從另一方面解釋了為什么帕金森病患者運動障礙癥狀出現(xiàn)的較晚，而非運動障礙的癥狀出現(xiàn)的較早的原因。因此這些非運動障礙疾病常常被認為是帕金森病的“預言者”或是“生物標記”。說他們是“預言者”有些不妥當，因為越來越多的證據(jù)證實他們不僅僅是帕金森病的前期警告信號，還變成了帕金森病的組成部分。

比如，快速眼動睡眠行為障礙（RBD），常在睡眠時伴有躁動和肢體活動。后經(jīng)證實，有40%的RBD患者會發(fā)展成為帕金森病，平均時間約為13年。這些案例中，RBD幾乎可以確定就是位置較低的腦干區(qū)引發(fā)了帕金森病，隨后才影響到了黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)。50%～60%的帕金森病人會出現(xiàn)RBD的生理表現(xiàn)，這告訴我們RBD可能是帕金森病的前期信號。

又比如嗅覺。有文獻表明嗅覺喪失是帕金森病的早期跡象。一些研究證實嗅覺異常在帕金森病患者中出現(xiàn)的概率高達100%。德國神經(jīng)解剖學家H.Braak注意到受帕金森病影響的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，嗅覺最先出現(xiàn)問題，因此嗅覺異常應當在帕金森的檢查中作為前期癥狀予以考慮。

科學家們關注的另一個領域是植物神經(jīng)紊亂，植物神經(jīng)控制著我們身體的一些功能，比如心率、出汗或者腸道蠕動等等，而這些功能出現(xiàn)障礙，我們無法自己主動控制。研究表明，大多數(shù)帕金森病患者出現(xiàn)心臟自主神經(jīng)缺失，這種現(xiàn)象又叫做心臟交感神經(jīng)支配異常。這讓人懷疑帕金森病患者常見的疲乏癥狀可能與心臟的某些功能缺失有關。

便秘也是帕金森病人常見癥狀之一。最早注意到這個問題的是帕金森醫(yī)生，傳統(tǒng)上我們認為是患者缺乏運動造成的，或者是缺水，或二者兼有。直到20世紀80年代后期，科學家們發(fā)現(xiàn)在腸道植物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)的路易小體居然出現(xiàn)在食道中。這表明吞咽困難、腸道和泌尿癥狀是帕金森病人的直接病理表現(xiàn)，也可能是早期帕金森病癥狀。

著名的火奴魯魯心臟研究（Honolulu Heart Program）中的發(fā)現(xiàn)給這些假設提供了數(shù)據(jù)支持，火奴魯魯心臟研究是上世紀初對8000名日裔美國人進行的一項長期研究，這些人從20世紀60年代開始就一直被醫(yī)學跟蹤調(diào)查。不幸的是，研究顯示那些中年以后每天大便少于1次的人比起每天大便2-3次的人，患帕金森病的風險高4倍。

我們該如何把這些零星的數(shù)據(jù)關聯(lián)整合起來？幸運的是，科學家們也在關注這些數(shù)據(jù)并試圖找出內(nèi)在的聯(lián)系。一組研究已經(jīng)揭示了快速眼動睡眠障礙（RBD）和嗅覺異常之間的關聯(lián)，這些數(shù)據(jù)非常令人吃驚，97%的RBD患者存在嗅覺異常的問題。

需要什么樣的新的研究？我們應該研究什么癥狀？我們怎樣才能將這些零散的信息聯(lián)系起來？是否需要給帕金森病重新下個定義以改變關注的方向？——我們現(xiàn)在還不太明確，需要很多領域的科學家來參與討論。但是，帕金森病的定義必須給予修訂，這種修訂可能從根本上改變?nèi)藗儗ε两鹕〉恼J識。

在臨床上，醫(yī)生需要意識到帕金森病不再是現(xiàn)在教科書上的概念了，它包括上面提到的那些情況，還有抑郁、焦慮等等，只要是大多數(shù)帕金森病患者提及的問題都應仔細予以考慮。不要把帕金森病患者的病因簡單的歸于是黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)受損，應以神經(jīng)病學家的角度去正視那些之前被忽視的癥狀和表現(xiàn)。這也提醒我們治療帕金森病需要發(fā)展多學科治療的臨床隊伍，也需要尋找一些可以擴寬帕金森病專家訓練和視野的方法。

我們也需要認識到本文中提及的報告已經(jīng)對研究帕金森病成因產(chǎn)生了深遠的影響，需要研究這些表現(xiàn)掩蓋下的神經(jīng)退行性變機制，而不是僅僅關注與運動障礙癥狀。了解帕金森病從初期是如何一點一點發(fā)展的，這會給揭示致病原因提供重要的線索。當然，這其中也包括了在運動障礙癥狀出現(xiàn)之前的早期帕金森病的研究，如何延緩病程進展。如果像我們現(xiàn)在所做的那樣，等到運動障礙癥狀出現(xiàn)之后，那么我們只能把注意力放在晚期的帕金森病治療上，而此時患者的負擔已經(jīng)太重了。

也許以上的這些對帕金森病專家來說不是什么新鮮東西了，但是把這些癥狀作為整體來考慮并加以研究，這會給帕金森病的科研和治療帶來新的突破，這些成果對病人和醫(yī)生來說太重要了。